Il palazzo fu una delle molte dimore signorili costruite dai Farnese nei propri domini. Inizialmente doveva avere caratteristiche difensive come era comune nelle dimore signorili del territorio laziale tra XV e XVI secolo. La realizzazione di una residenza fortificata a Caprarola venne inizialmente affidata dal cardinale Alessandro Farnese il Vecchio ad Antonio da Sangallo il Giovane che progettò una rocca pentagonale con bastioni angolari. I lavori iniziarono nel 1530, ma furono sospesi nel 1546 a causa della morte del Sangallo. Il cardinale Alessandro il Giovane, insediatosi a sua volta a Caprarola, volle riprendere il progetto del nonno, così, nel 1547, affidò il cantiere al Vignola, ma i lavori ripresero solo nel 1559. Vignola, venuto meno lo scopo difensivo, modificò radicalmente il progetto originale: la costruzione, pur mantenendo la pianta pentagonale dell'originaria fortificazione, venne trasformata in un imponente palazzo rinascimentale, che divenne poi la residenza estiva del cardinale e della sua corte. Al posto dei bastioni d'angolo l'architetto inserì delle ampie terrazze aperte sulla campagna circostante, mentre al centro della residenza fu realizzato un cortile circolare a due piani, con il superiore leggermente arretrato. Vignola fece tagliare la collina con scalinate in modo da isolare il palazzo e, allo stesso tempo, integrarlo armoniosamente con il territorio circostante; inoltre fu aperta una strada rettilinea nel centro del paesino sottostante, così da collegare visivamente il palazzo alla cittadina ed esaltarne la posizione dominante su tutto l'abitato. All'interno della sontuosa dimora lavorarono i migliori pittori e architetti dell'epoca. I temi degli affreschi furono ispirati dal letterato Annibal Caro e realizzati da Taddeo Zuccari, poi sostituito, alla sua morte (1566), dal fratello Federico Zuccari, da Onofrio Panvinio e da Fulvio Orsini. Alla villa sono annessi gli "Orti farnesiani" (con lo stesso nome dei giardini della famiglia sul colle Palatino a Roma), uno splendido esempio di giardino tardo-rinascimentale, realizzato attraverso un sistema di terrazzamenti alle spalle della dimora, arroccati sul colle dal quale s'erge la costruzione e collegati dal Vignola con la residenza attraverso dei ponti. Il piano rialzato viene chiamato Piano dei Prelati. Vi si accede sia dalla scalinata esterna che dall'interna. In questo piano vi sono le stanze affrescate da Taddeo Zuccari, le stanze delle stagioni del Vignola e la stanza delle guardie. Il cortile, raggiungibile da questi ambienti, è di forma circolare e realizzato dallo stesso Vignola. È composto da due porticati sovrapposti, con volte affrescate da Antonio Tempesta. Il Tempesta fu pure autore degli affreschi della scala interna (la Scala Regia, foto 23-24), che ruota intorno a 30 colonne di peperino, attraverso le quali, secondo la leggenda, il cardinale vi passava a cavallo per raggiungere il piano nobile. Sopra il piano rialzato si trova il piano nobile, la cui zona estiva fu affrescata da Taddeo Zuccari, mentre quella invernale fu dipinta da Jacopo Zanguidi (detto il Bertoja), da Raffaellino da Reggio e Giovanni de Vecchi. Una delle stanze più rappresentative del palazzo è la Stanza delle Geografiche o del Mappamondo (foto 35-37), la quale prende il nome dagli affreschi di Giovanni Antonio da Varese. Il quarto e quinto piano erano assegnati agli staffieri e ai cavalieri.